啊……到了我们最喜欢（？）的 NLR 下岗再就业环节？
本期主角是 NLR 家族的 NLRX1，介于它是 NLR 家族的一员，请容我先介绍一下 NLRs。
NLRs，全称NOD like receptors，即NOD 样受体，这个家族既包含激活 NF-κB 和 MAPK、传递炎症信号的 NOD1/2 本尊，也包含一些类似的、含有 NBD（=NACHT，核苷酸结合域）的受体，比如我们都熟悉的与 Caspase-1 激活和炎症小体形成有关的 NLRP1、NLRP3、NLRC4 以及在炎症中参与 MHC 上调的 NLRC5、NLRA 等，它们大多数位于细胞质基质，用于抵抗胞内寄生菌和病毒感染。总体来说，这个家族在炎症的发生、免疫反应的进行中有着重要作用。
关于 NLR 的介绍到此为止，我们回到 NLRX1。
NLRX1 是一种非常特殊的 NLR，它特殊就特殊在它是位于线粒体外膜上的 NLR，与经典 NLR（例如促进 IL-6、TNF-α和 IL-1 产生的 NOD，以及形成炎症小体的 NLRP1/P3/C4 等）在各个方面都有点不太一样。
首先是结构上，NLR 的 C 端通常有一个含有大量亮氨酸（Leucine）的区域，称为 LRR（Leucine-rich repeat，富亮氨酸重复），在大多数 NLR 中，LRR 用于识别 PAMP，例如 NOD1 和 NOD2 识别细菌细胞壁、NAIP5/6 识别细菌鞭毛蛋白等；而NLRP3 则将 LRR 用于形成自抑制结构，避免不正确的炎症小体激活。而 NLRX1 的 LRR 结构非常特殊，它不识别 PAMP，而是像 NLRP3 一样用于形成自抑制结构，而且，它长度极长，并且暴露在细胞质基质内。
然后是功能上，别的 NLRs 基本都是促进免疫系统活动的，因此它们的 LRR 识别 PAMP 之后会激活后续信号转导，最终激活 NF-κB。而 NLRX1 不同，它的 LRR 结合的是细胞质基质内的乙酰辅酶 A（用于维持抑制构型）和线粒体内的 EF-Tu，因此它们不会激活 NF-κB（激活了就坏了），而是通过感知细胞内的能量情况与线粒体的状态，来决定是否要启动线粒体自噬。
至于为什么是乙酰辅酶 A嘛……看这个图：
乙酰辅酶 A 可以由脂肪氧化或糖类代谢产生，并且最终会被送入 TCA 循环氧化，TCA 循环受到 ATP 的抑制，因此细胞质内出现较多的乙酰辅酶 A 就意味着 TCA 循环速度较慢，进一步倒推可得 ATP 还有很多，那么细胞便无需为了生存启动自噬。
而 EF-Tu 则是细菌和线粒体的蛋白合成所必须的延伸因子，在正常细胞中主要位于线粒体基质，正常情况下不会暴露在 NLRX1 面前，因此是很好的预警信号——这种暴露代表这个线粒体出了问题，需要被自噬清除。
话又说回来了，单纯的饥饿似乎不会引起 EF-Tu 的暴露，在这种情况下 NLRX1 是如何启动自噬的呢？
如上文所述，饥饿（或者说供能不足、ATP 减少）会导致乙酰辅酶 A 减少，而乙酰辅酶 A 是 NLRX1 维持自抑制构型的前提，因此饥饿条件下 NLRX1 是无法维持自抑制构型的，这样 NLRX1 就会像其他 NLR 一样寡聚化，开始信息转导了。
首先，NLRX1 通过 NBD 结合 LC3-II，随后 LC3-II 招募 WIPI2b，WIPI2b 再招募PI3K（一个叫PI3KC3的特殊亚型，只产生 PI3P，不产生激活 PKB 的 PIP3），将 PI3 转化为PI3P（再次强调，不是 PIP3），产生的 PI3P 和 LC3-II 共同招募 ATG16L1-ATG-ATG12 复合物，该复合物将胞浆中的 LC3-I 激活为 LC3-II，从而启动新一轮将膜面积扩大的循环
最后，在自噬泡接近完成的时候，ESCRT-III 复合物将自噬泡的“口”闭合，送往溶酶体降解。
值得一提的是，这个过程由于提前清除了损伤的线粒体，使线粒体 DNA、ROS 等物质免于泄漏，从而避免了炎症的发生。
以上。
啊……到了我们最喜欢（？）的 NLR 下岗再就业环节？
本期主角是 NLR 家族的 NLRX1，介于它是 NLR 家族的一员，请容我先介绍一下 NLRs。
NLRs，全称NOD like receptors，即NOD 样受体，这个家族既包含激活 NF-κB 和 MAPK、传递炎症信号的 NOD1/2 本尊，也包含一些类似的、含有 NBD（=NACHT，核苷酸结合域）的受体，比如我们都熟悉的与 Caspase-1 激活和炎症小体形成有关的 NLRP1、NLRP3、NLRC4 以及在炎症中参与 MHC 上调的 NLRC5、NLRA 等，它们大多数位于细胞质基质，用于抵抗胞内寄生菌和病毒感染。总体来说，这个家族在炎症的发生、免疫反应的进行中有着重要作用。
关于 NLR 的介绍到此为止，我们回到 NLRX1。
NLRX1 是一种非常特殊的 NLR，它特殊就特殊在它是位于线粒体外膜上的 NLR，与经典 NLR（例如促进 IL-6、TNF-α和 IL-1 产生的 NOD，以及形成炎症小体的 NLRP1/P3/C4 等）在各个方面都有点不太一样。
首先是结构上，NLR 的 C 端通常有一个含有大量亮氨酸（Leucine）的区域，称为 LRR（Leucine-rich repeat，富亮氨酸重复），在大多数 NLR 中，LRR 用于识别 PAMP，例如 NOD1 和 NOD2 识别细菌细胞壁、NAIP5/6 识别细菌鞭毛蛋白等；而NLRP3 则将 LRR 用于形成自抑制结构，避免不正确的炎症小体激活。而 NLRX1 的 LRR 结构非常特殊，它不识别 PAMP，而是像 NLRP3 一样用于形成自抑制结构，而且，它长度极长，并且暴露在细胞质基质内。
然后是功能上，别的 NLRs 基本都是促进免疫系统活动的，因此它们的 LRR 识别 PAMP 之后会激活后续信号转导，最终激活 NF-κB。而 NLRX1 不同，它的 LRR 结合的是细胞质基质内的乙酰辅酶 A（用于维持抑制构型）和线粒体内的 EF-Tu，因此它们不会激活 NF-κB（激活了就坏了），而是通过感知细胞内的能量情况与线粒体的状态，来决定是否要启动线粒体自噬。
至于为什么是乙酰辅酶 A嘛……看这个图：
乙酰辅酶 A 可以由脂肪氧化或糖类代谢产生，并且最终会被送入 TCA 循环氧化，TCA 循环受到 ATP 的抑制，因此细胞质内出现较多的乙酰辅酶 A 就意味着 TCA 循环速度较慢，进一步倒推可得 ATP 还有很多，那么细胞便无需为了生存启动自噬。
而 EF-Tu 则是细菌和线粒体的蛋白合成所必须的延伸因子，在正常细胞中主要位于线粒体基质，正常情况下不会暴露在 NLRX1 面前，因此是很好的预警信号——这种暴露代表这个线粒体出了问题，需要被自噬清除。
话又说回来了，单纯的饥饿似乎不会引起 EF-Tu 的暴露，在这种情况下 NLRX1 是如何启动自噬的呢？
如上文所述，饥饿（或者说供能不足、ATP 减少）会导致乙酰辅酶 A 减少，而乙酰辅酶 A 是 NLRX1 维持自抑制构型的前提，因此饥饿条件下 NLRX1 是无法维持自抑制构型的，这样 NLRX1 就会像其他 NLR 一样寡聚化，开始信息转导了。
首先，NLRX1 通过 NBD 结合 LC3-II，随后 LC3-II 招募 WIPI2b，WIPI2b 再招募PI3K（一个叫PI3KC3的特殊亚型，只产生 PI3P，不产生激活 PKB 的 PIP3），将 PI3 转化为PI3P（再次强调，不是 PIP3），产生的 PI3P 和 LC3-II 共同招募 ATG16L1-ATG-ATG12 复合物，该复合物将胞浆中的 LC3-I 激活为 LC3-II，从而启动新一轮将膜面积扩大的循环
最后，在自噬泡接近完成的时候，ESCRT-III 复合物将自噬泡的“口”闭合，送往溶酶体降解。
值得一提的是，这个过程由于提前清除了损伤的线粒体，使线粒体 DNA、ROS 等物质免于泄漏，从而避免了炎症的发生。
以上。