AI摘要：当地时间5月15日，明星药Tavneos®在日本地区的独家许可方Kissei Pharmaceutical发布「适当使用」公告，提醒医疗专业人士避免为新患者启动Tavneos®治疗，并谨慎评估现有患者继续用药的获益与风险，重点关注药物相关肝功能障碍风险。图源： Kissei Pharmaceutical 网站截图随后，针对日本方面启动风险提示，Tavneos® 美国上市方Amgen（安进）发布声明称，根据Kissei Pharmaceutical的报告，自2022年6月Tavneos®在日本上市以来，日本已有超过8500名患者接受该药治疗，并已报告20例严重肝损伤相关死亡病例。2019年11月5日，ADVOCATE试验数据库第一次锁定并揭盲。
当地时间5月15日，明星药Tavneos®在日本地区的独家许可方Kissei Pharmaceutical发布「适当使用」公告，提醒医疗专业人士避免为新患者启动Tavneos®治疗，并谨慎评估现有患者继续用药的获益与风险，重点关注药物相关肝功能障碍风险。
图源： Kissei Pharmaceutical 网站截图
随后，针对日本方面启动风险提示，Tavneos® 美国上市方Amgen（安进）发布声明称，根据Kissei Pharmaceutical的报告，自2022年6月Tavneos®在日本上市以来，日本已有超过8500名患者接受该药治疗，并已报告20例严重肝损伤相关死亡病例。
图源：Amgen 网站截图
尽管在这则最新声明中，安进重申了自己「仍然相信Tavneos®具有良好的获益风险比」的立场，但监管层面对这款明星药的态度，已经在快速升级。
4月27日，FDA 正式提议撤销安进Tavneos®的上市批准。
和此前1月的「请贵司自愿撤市」不同，本次FDA走的是行政撤市程序，最终能不能留在市场上，不再由安进说了算。
FDA 官网截图
严重肝损伤、死亡……FDA发函要求撤市
Tavneos®（avacopan），是安进旗下的一款口服补体C5aR抑制剂，主要用于治疗ANCA相关血管炎。这是一种因补体系统过度激活、最终导致广泛小血管破坏的罕见系统性自身免疫病。如果不及时治疗，往往危及生命。
在此之前，长期依赖激素+环磷酰胺/利妥昔单抗的经典方案。但长期大剂量使用糖皮质激素，副作用十分显著。
Tavneos®作为目前唯一获批上市、针对严重活跃肉芽肿病伴多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的靶向口服治疗药物，它的核心卖点是「让患者少用激素」——这正切中了患者最迫切的临床痛点。
然而，Tavneos®的争议，从获批起就从未停歇。
当年，FDA批准Tavneos® 上市，主要是基于其全球性关键3期ADVOCATE临床试验的数据。
根据伯明翰血管炎活动评分，该研究达到了第26周疾病缓解和第52周持续缓解的主要终点、糖皮质激素毒性显著降低、肾功能得到更大改善、与健康相关的生活质量指标也有较大改善。
虽然在疗效数据上基本过关，但FDA咨询委员会对该药的疗效数据投票结果却十分微妙——9：9，支持和反对打了个平手。
最终，公司于7月提交了该药市场推广申请的额外数据后，才得以通过FDA的快速通道上市。
公司公告
而众所周知，2021 年，正处于FDA快速审批程序最激进、最受争议的时间段内。名噪一时的阿尔茨海默病药物Aduhelm，在咨询委员会以10:0投票反对批准的情况下，仍然通过加速审批通道获批，三名委员会成员随后愤而辞职。
Tavneos®的上市，也正是在同一时期。
到了今年年初，Tavneos®的问题迎来集中暴发。
1月，FDA发函对Tavneos® 提出2点问题：
问题一：数据完整性
3期临床ADVOCATE 试验中，对331名受试者里9名患者的主要终点结果进行了重新裁定，FDA对这一操作过程存疑。
所谓「重新裁定」，指的是在试验结束、数据揭盲之后，对其中9名患者的终点结果又重新评估了一遍，改变了原来的判定结论，有可能会影响整体疗效数据结果。
问题二：肝毒性
该药的肝损伤问题是已知风险，但FDA认为在重新审视整体获益-风险时，这一风险权重需要重新考量。
根据FDA 4月公布数据，已在全球范围内确认了76例与Tavneos®使用有合理因果关系的药物性肝损伤（DILI）病例，包括住院（n=54）和死亡（n=8）。
而如果此次日本方面披露的20例死亡病例，与FDA此前所定义的「与 Tavneos® 使用存在合理因果关系的严重肝损伤死亡」口径基本一致，则意味着该药真实世界中的肝毒性风险，可能较此前FDA对外公开的数据更加严峻。
FDA 公告
目前，FDA已要求药企「自愿将 Tavneos® 撤出美国市场」，但安进公司在12天后便回应暂不打算撤市，表示：
「目前未发现临床试验的基础患者数据存在问题，且在审查相关临床数据及多年真实世界证据后，有信心证明 Tavneos® 具有疗效和良好的获益-风险比。」
最新文件披露，申报材料「关键事实造假」
4月27日，FDA 把这场撤市对峙正式升级为行政撤市程序。在这次的撤市提案里，FDA 详细复盘了 ADVOCATE 试验当年到底发生了什么。
ADVOCATE试验的关键终点是「第 52 周持续缓解率」，要求药物组优于对照组、且差异具有统计学显著性。这其中，患者是否缓解，由独立的裁定委员会来判断。
2019年11月5日，ADVOCATE试验数据库第一次锁定并揭盲。分析结果显示原始p值=0.1025，没达到统计学显著，按这个结果药批不下来。
公司先把数据重新核查了一遍，但数据没错，分析也没错，就是p值不显著。其间，公司首席医学官给生物统计学总监发了一封邮件，明确写道：「我们不能错过这里的优效性结果。」
于是公司换了个思路，既然数据没法挑，那就挑患者。
生物统计学总监在已揭盲的数据库里挑出9名处在「判定边界」上的患者，他们的病情看起来压住了（伯明翰血管炎活动评分为0），但因为最近用过激素，按规则被判为未缓解。
内部测算显示，如果这9个人里有5个被改判成缓解、对照组不变，统计学显著就能达成。随后，这9个人的病例资料被再次送到裁定委员会主席手里，重新裁定。
9 名患者重新裁定前后的缓解状态对比，粗体为改判后的结论。（图源：FDA 文件截图）
结果跟公司预算的一模一样，有5名患者被改判成缓解，这个结果让数据实现了翻盘——p=0.0132。
而在最终提交给FDA的申请文件里，只报告了0.0132这个数字，完全没提此前失败的 0.1025。
对此，FDA措辞极为严厉：「申请材料含重大事实不实陈述」。
不仅如此，FDA 还在提案里披露，当年主审团队并不建议批准Tavneos®，是部门主任顶住主审意见、依据「持续缓解的统计学优效结果」才批的。
「如果部门主任知道这些事实，他不会建议批准。」FDA这样写道。
此外，Tavneos®的安全性问题也再次引发关注。
在最新提案中，FDA再次强调，目前已确认了7例胆管消失综合征（VBDS），其中3例死亡，但VBDS在Tavneos®上市前未被识别，原始标签中亦无相应警示。
37 亿美元，真的要打水漂了吗？
Tavneos® 并非安进自研。2022年，安进以每股52美元、总计37亿美元收购了药企 ChemoCentryx，同时将Tavneos® 收入囊中。希望「能够通过 Tavneos® 在炎症和肾脏病学领域积累数十年领导地位，变革ANCA相关血管炎治疗方案」。
此后，安进拿下了该药在亚洲及拉丁美洲（含中国内地）的商业化权益。前后投入可谓不低。
但上市5年来，Tavneos® 的销售数据其实算不上好。
2025全年，Tavneos®卖出约4.6亿美元，而安进总收入达到了351亿，Tavneos®占比仅1.3%，算不上是主要产品。
尽管如此，安进CEO在2024年致股东信中依然将其描述为「正在成为ANCA血管炎重要治疗选择」的药物。
如果在此时主动撤市，不仅意味着承认并购失败，37亿美元打了水漂，还要面对被追责和诉讼的连锁风险。
安进在官网更新事件进展
对于FDA的撤市提案，安进反应非常迅速。仅两天后的4月29日，安进向FDA提交了Tavneos®标签更新申请，主动加入VBDS警告。
有评论认为，安进此举旨在主动承认安全信号，以削弱FDA 「安全性失控」的指控。
按程序，接下来安进可以申请听证会为自己辩护，申请截止日期为2026年6月1日。
但需要明确的是，按照现在的流程，如果FDA认为安进提交的材料不足以构成「真实且实质性的重大事实争议」，甚至可以直接撤市，连听证会都不用开。
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当地时间5月15日，明星药Tavneos®在日本地区的独家许可方Kissei Pharmaceutical发布「适当使用」公告，提醒医疗专业人士避免为新患者启动Tavneos®治疗，并谨慎评估现有患者继续用药的获益与风险，重点关注药物相关肝功能障碍风险。
图源： Kissei Pharmaceutical 网站截图
随后，针对日本方面启动风险提示，Tavneos® 美国上市方Amgen（安进）发布声明称，根据Kissei Pharmaceutical的报告，自2022年6月Tavneos®在日本上市以来，日本已有超过8500名患者接受该药治疗，并已报告20例严重肝损伤相关死亡病例。
图源：Amgen 网站截图
尽管在这则最新声明中，安进重申了自己「仍然相信Tavneos®具有良好的获益风险比」的立场，但监管层面对这款明星药的态度，已经在快速升级。
4月27日，FDA 正式提议撤销安进Tavneos®的上市批准。
和此前1月的「请贵司自愿撤市」不同，本次FDA走的是行政撤市程序，最终能不能留在市场上，不再由安进说了算。
FDA 官网截图
严重肝损伤、死亡……FDA发函要求撤市
Tavneos®（avacopan），是安进旗下的一款口服补体C5aR抑制剂，主要用于治疗ANCA相关血管炎。这是一种因补体系统过度激活、最终导致广泛小血管破坏的罕见系统性自身免疫病。如果不及时治疗，往往危及生命。
在此之前，长期依赖激素+环磷酰胺/利妥昔单抗的经典方案。但长期大剂量使用糖皮质激素，副作用十分显著。
Tavneos®作为目前唯一获批上市、针对严重活跃肉芽肿病伴多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的靶向口服治疗药物，它的核心卖点是「让患者少用激素」——这正切中了患者最迫切的临床痛点。
然而，Tavneos®的争议，从获批起就从未停歇。
当年，FDA批准Tavneos® 上市，主要是基于其全球性关键3期ADVOCATE临床试验的数据。
根据伯明翰血管炎活动评分，该研究达到了第26周疾病缓解和第52周持续缓解的主要终点、糖皮质激素毒性显著降低、肾功能得到更大改善、与健康相关的生活质量指标也有较大改善。
虽然在疗效数据上基本过关，但FDA咨询委员会对该药的疗效数据投票结果却十分微妙——9：9，支持和反对打了个平手。
最终，公司于7月提交了该药市场推广申请的额外数据后，才得以通过FDA的快速通道上市。
公司公告
而众所周知，2021 年，正处于FDA快速审批程序最激进、最受争议的时间段内。名噪一时的阿尔茨海默病药物Aduhelm，在咨询委员会以10:0投票反对批准的情况下，仍然通过加速审批通道获批，三名委员会成员随后愤而辞职。
Tavneos®的上市，也正是在同一时期。
到了今年年初，Tavneos®的问题迎来集中暴发。
1月，FDA发函对Tavneos® 提出2点问题：
问题一：数据完整性
3期临床ADVOCATE 试验中，对331名受试者里9名患者的主要终点结果进行了重新裁定，FDA对这一操作过程存疑。
所谓「重新裁定」，指的是在试验结束、数据揭盲之后，对其中9名患者的终点结果又重新评估了一遍，改变了原来的判定结论，有可能会影响整体疗效数据结果。
问题二：肝毒性
该药的肝损伤问题是已知风险，但FDA认为在重新审视整体获益-风险时，这一风险权重需要重新考量。
根据FDA 4月公布数据，已在全球范围内确认了76例与Tavneos®使用有合理因果关系的药物性肝损伤（DILI）病例，包括住院（n=54）和死亡（n=8）。
而如果此次日本方面披露的20例死亡病例，与FDA此前所定义的「与 Tavneos® 使用存在合理因果关系的严重肝损伤死亡」口径基本一致，则意味着该药真实世界中的肝毒性风险，可能较此前FDA对外公开的数据更加严峻。
FDA 公告
目前，FDA已要求药企「自愿将 Tavneos® 撤出美国市场」，但安进公司在12天后便回应暂不打算撤市，表示：
「目前未发现临床试验的基础患者数据存在问题，且在审查相关临床数据及多年真实世界证据后，有信心证明 Tavneos® 具有疗效和良好的获益-风险比。」
最新文件披露，申报材料「关键事实造假」
4月27日，FDA 把这场撤市对峙正式升级为行政撤市程序。在这次的撤市提案里，FDA 详细复盘了 ADVOCATE 试验当年到底发生了什么。
ADVOCATE试验的关键终点是「第 52 周持续缓解率」，要求药物组优于对照组、且差异具有统计学显著性。这其中，患者是否缓解，由独立的裁定委员会来判断。
2019年11月5日，ADVOCATE试验数据库第一次锁定并揭盲。分析结果显示原始p值=0.1025，没达到统计学显著，按这个结果药批不下来。
公司先把数据重新核查了一遍，但数据没错，分析也没错，就是p值不显著。其间，公司首席医学官给生物统计学总监发了一封邮件，明确写道：「我们不能错过这里的优效性结果。」
于是公司换了个思路，既然数据没法挑，那就挑患者。
生物统计学总监在已揭盲的数据库里挑出9名处在「判定边界」上的患者，他们的病情看起来压住了（伯明翰血管炎活动评分为0），但因为最近用过激素，按规则被判为未缓解。
内部测算显示，如果这9个人里有5个被改判成缓解、对照组不变，统计学显著就能达成。随后，这9个人的病例资料被再次送到裁定委员会主席手里，重新裁定。
9 名患者重新裁定前后的缓解状态对比，粗体为改判后的结论。（图源：FDA 文件截图）
结果跟公司预算的一模一样，有5名患者被改判成缓解，这个结果让数据实现了翻盘——p=0.0132。
而在最终提交给FDA的申请文件里，只报告了0.0132这个数字，完全没提此前失败的 0.1025。
对此，FDA措辞极为严厉：「申请材料含重大事实不实陈述」。
不仅如此，FDA 还在提案里披露，当年主审团队并不建议批准Tavneos®，是部门主任顶住主审意见、依据「持续缓解的统计学优效结果」才批的。
「如果部门主任知道这些事实，他不会建议批准。」FDA这样写道。
此外，Tavneos®的安全性问题也再次引发关注。
在最新提案中，FDA再次强调，目前已确认了7例胆管消失综合征（VBDS），其中3例死亡，但VBDS在Tavneos®上市前未被识别，原始标签中亦无相应警示。
37 亿美元，真的要打水漂了吗？
Tavneos® 并非安进自研。2022年，安进以每股52美元、总计37亿美元收购了药企 ChemoCentryx，同时将Tavneos® 收入囊中。希望「能够通过 Tavneos® 在炎症和肾脏病学领域积累数十年领导地位，变革ANCA相关血管炎治疗方案」。
此后，安进拿下了该药在亚洲及拉丁美洲（含中国内地）的商业化权益。前后投入可谓不低。
但上市5年来，Tavneos® 的销售数据其实算不上好。
2025全年，Tavneos®卖出约4.6亿美元，而安进总收入达到了351亿，Tavneos®占比仅1.3%，算不上是主要产品。
尽管如此，安进CEO在2024年致股东信中依然将其描述为「正在成为ANCA血管炎重要治疗选择」的药物。
如果在此时主动撤市，不仅意味着承认并购失败，37亿美元打了水漂，还要面对被追责和诉讼的连锁风险。
安进在官网更新事件进展
对于FDA的撤市提案，安进反应非常迅速。仅两天后的4月29日，安进向FDA提交了Tavneos®标签更新申请，主动加入VBDS警告。
有评论认为，安进此举旨在主动承认安全信号，以削弱FDA 「安全性失控」的指控。
按程序，接下来安进可以申请听证会为自己辩护，申请截止日期为2026年6月1日。
但需要明确的是，按照现在的流程，如果FDA认为安进提交的材料不足以构成「真实且实质性的重大事实争议」，甚至可以直接撤市，连听证会都不用开。