摘要：参考消息网1月28日报道 据英国《自然》杂志网站1月6日报道，2017年，莉萨·达顿被宣布乳腺癌痊愈后，她与家人朋友庆祝了一番，尽管她知道自己的抗癌之路可能尚未结束。早在20世纪30年代就有人提出了休眠肿瘤细胞的存在，当时澳大利亚病理学家鲁珀特·威利斯将一些继发性癌症归因于这类细胞。他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤内科医生安杰拉·德米歇尔共同参与了SURMOUNT和CLEVER两项研究。
参考消息网1月28日报道 据英国《自然》杂志网站1月6日报道，2017年，莉萨·达顿被宣布乳腺癌痊愈后，她与家人朋友庆祝了一番，尽管她知道自己的抗癌之路可能尚未结束。高达三分之一的乳腺肿瘤患者在肿瘤清除后会复发，有时甚至会在几十年后复发。许多其他癌症也已知会在初次治疗后的几年内复发，有些癌症的复发率甚至更高。
“这种担忧总是萦绕在脑海里，这让人压力很大。”达顿说。
作为治疗的一部分，达顿参加了一项名为SURMOUNT的临床试验。这项试验旨在监测她体内的休眠癌细胞，许多研究人员现在认为，这些休眠癌细胞可能至少可以解释部分癌症复发的原因。这些休眠肿瘤细胞逃避了最初的治疗，并转移到身体的其他部位。它们不像典型的转移性癌症那样立即增殖形成肿瘤——在转移性癌症中，癌细胞会从原发肿瘤扩散——而是保持休眠状态。它们躲过了免疫系统的攻击，也没有积极分裂。但以后，它们可能重新苏醒并引发肿瘤。
尽管达顿明白她的治疗可能没有清除所有癌症病灶，但她说，2020年当研究人员首次在她的骨髓中发现休眠细胞时，她还是感到震惊。
研究人员在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和其他癌症病例中发现了休眠肿瘤细胞，也称为播散性癌细胞，这些细胞越来越多地被认为与某些转移性癌症有关。据估计，30%的癌症治愈者体内可能携带有这些细胞，尽管一些尚未发表的研究表明，这个比例可能更高。
在过去十年中，人们开展了大量研究来识别和了解休眠细胞，最终目标是治疗它们。目前有正在进行的一些用来测试潜在疗法的临床试验。
虽然达顿参加的第一个试验只是监测这些细胞，但她后来又参加了第二个名为CLEVER的试验，该试验旨在消除这些细胞。随着这些试验的推进，关于休眠细胞的一些悬而未决的问题，包括是什么诱导了休眠以及如何对抗它，吸引了越来越多的研究人员进入该领域。
“我们开始看到多个研究小组的思路趋于一致，这种情况一向是非常有说服力的。”位于华盛顿州西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心的癌症生物学家赛勒斯·盖杰尔说。正在进行的临床试验“充分证明了我们已经取得了多么大的进展”。
早在20世纪30年代就有人提出了休眠肿瘤细胞的存在，当时澳大利亚病理学家鲁珀特·威利斯将一些继发性癌症归因于这类细胞。随着接受癌症治疗的患者寿命越来越长，他和一些其他研究人员注意到，这种疾病有时会在很久之后复发，而且往往更加凶险。尽管早早就有了这种观点，但休眠细胞的概念在几十年里都没有得到广泛认可。
费城宾夕法尼亚大学的医学科学家刘易斯·乔多什回忆说，20多年前，当他开始与同事讨论这个想法时，曾遭到过抵制。他说，没有人愿意相信抗癌药物可能会留下一些残留物，而且制药公司也不愿意为那些看似已经治愈的患者开发治疗方法。当时许多科学家认为，再次患癌一定是新的癌症，与之前的诊断无关。
“只有当积累了足够的证据，人们才会摆脱这种思维定式。”乔多什说。他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤内科医生安杰拉·德米歇尔共同参与了SURMOUNT和CLEVER两项研究。
利用一些细胞标记物，研究人员现已在人体多个部位发现了休眠的肿瘤细胞。这些标记物不仅可以告诉科学家细胞是否正在生长和分裂，还可以揭示细胞的起源，从而确定它们与哪种类型的癌症相关。然而，这些方法并不完善，研究人员仍在设法确定哪些细胞更容易进入休眠状态，以及这类细胞具有哪些特征。
瑞士日内瓦大学的肿瘤内科医生彼得罗斯·灿加图利斯说，休眠状态与衰老等其他已知状态不同，衰老是指老化的细胞在将要死亡时停止分裂。而休眠细胞在合适的条件下可以重新开始分裂。一旦被唤醒，休眠细胞就会增殖形成肿瘤，这些肿瘤会复制原始肿瘤的全部复杂性。
一些研究人员因此提出，休眠肿瘤细胞可能是癌症干细胞，这是一种可以通过自我更新和分化产生肿瘤的细胞——或者至少，它们可能是具有干细胞特征的癌细胞。
除了定义休眠状态之外，研究人员还希望了解细胞如何以及为何进入休眠状态，以及哪些因素会重新激活它们。
位于马萨诸塞州波士顿的丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家朱迪思·阿古多说，细胞进入休眠状态可能是一种保护措施。在作为肿瘤的一部分时，单个细胞或许能躲过免疫系统的攻击，但一旦脱离肿瘤，“如果不采取措施隐藏自己，它们就很容易被清除”。此外，细胞在体内迁移到新的栖息地是一个充满压力的过程，绝大多数脱离肿瘤的细胞都会在此过程中死亡。休眠是细胞在恶劣环境中生存的一种方式。
细胞似乎也与外部环境(包括免疫系统)有着复杂的关系。纽约市蒙蒂菲奥里爱因斯坦综合癌症中心癌症休眠研究所的创始主任朱利奥·阿吉雷-吉索说，免疫反应不仅参与诱导休眠，还参与维持和终止休眠。
研究表明，细胞通常会保持休眠状态，直到免疫环境以某种方式受到干扰，从而使平衡发生足够大的变化，使细胞能够安全地重新激活。这些变化可能包括损伤或疾病，过去几年的研究已将细胞损伤以及新冠肺炎和流感感染与细胞脱离休眠状态联系起来。衰老、纤维化、慢性压力或生活方式选择也可能导致细胞重新激活。
马萨诸塞州梅德福市塔夫茨大学的生物医学工程师谢莉·佩顿表示，对于细胞而言，“这是一场靠运气的博弈”。细胞总会在受到轻微外界干扰后试图脱离休眠状态，结果却往往难逃死亡的命运。
“但当体内平衡被打破时，我们常常会看到癌细胞转移就此发生。”她说。
2018年，美国食品和药物管理局拓宽了癌症疗法的范围，将那些不仅旨在缩小肿瘤，还能预防或延缓继发性肿瘤生长的疗法也纳入其中，这一举措为针对休眠细胞的治疗研究提供了监管层面的有力支持。目前，绝大多数以癌细胞休眠状态为研究靶点的团队，其研究目标都是通过直接清除病灶处的休眠癌细胞，来预防此类癌症复发。
其中一种思路是让休眠细胞暴露于巡逻的免疫细胞面前。例如，盖杰尔认为，休眠细胞之所以能躲过免疫系统的监测，并非因为它们拥有某种复杂的免疫逃逸机制，而是因为没有足够多的T细胞与它们接触。为此，他和团队一直在研究，利用嵌合抗原受体T细胞(一种通过基因工程改造的自体免疫细胞)进行治疗，能否提高免疫细胞与休眠肿瘤细胞相遇的概率。
另有一些研究团队则将目标对准了癌细胞赖以存活的信号通路与代谢通路。通过不依赖细胞分裂的机制来靶向杀伤活跃癌细胞的疗法或许同样能对休眠肿瘤细胞发挥作用。
阿吉雷-吉索的研究重点是那些支持细胞在恶劣环境中存活的通路。他指出，无论是活跃的癌细胞还是休眠的癌细胞，它们在本不该存活的环境中得以存续，所依赖的机制其实是相似的。
他在纽约与他人共同创立了一家名为海伯细胞的公司，该公司研发出了一种能够抑制PERK酶活性的分子。这种酶参与调控细胞在受到应激刺激后的综合应激反应，该过程被称为细胞的整合应激反应。这种PERK酶的抑制剂能够恰到好处地干扰这一应激反应，从而实现杀死细胞的效果。
基于临床前研究数据，食品和药物管理局将这款抑制剂纳入了快速审批通道，用于治疗胃癌及其他实体瘤。研究团队已于2023年完成了该抑制剂的I期临床试验。尽管此次试验主要针对的是普通癌细胞，但阿吉雷-吉索表示，团队目前正在动物模型中测试该分子对肺部和骨髓中休眠肿瘤细胞的杀伤效果。
或许，在细胞休眠研究领域，最大的进展来自于对自噬作用的阻断——通过抑制自噬，限制休眠细胞的自我循环再生能力。澳大利亚海德堡奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所的乳腺癌研究专家罗宾·安德森说：“这些休眠细胞的存活所需物质极少，因此哪怕只是剥夺它们生存所需的一小部分物质，就足以让它们陷入死亡。
德米歇尔表示，其研究团队的目标是在开展最强联合疗法的临床试验之前，筛选出最优的药物组合方案。不过，尽管她正全力推进自噬抑制剂相关研究，但她也指出，攻克细胞休眠难题很可能无法仅靠单一疗法实现。随着研究人员对细胞休眠机制的了解不断深入，并且愈发认识到这一机制的复杂性，多种疗法正处于积极研发之中。德米歇尔说：“未来，我们很可能会拥有一个更为庞大的治疗工具箱，针对不同患者，量身定制治疗方案。”（编译/王笛青）
参考消息网1月28日报道 据英国《自然》杂志网站1月6日报道，2017年，莉萨·达顿被宣布乳腺癌痊愈后，她与家人朋友庆祝了一番，尽管她知道自己的抗癌之路可能尚未结束。高达三分之一的乳腺肿瘤患者在肿瘤清除后会复发，有时甚至会在几十年后复发。许多其他癌症也已知会在初次治疗后的几年内复发，有些癌症的复发率甚至更高。
“这种担忧总是萦绕在脑海里，这让人压力很大。”达顿说。
作为治疗的一部分，达顿参加了一项名为SURMOUNT的临床试验。这项试验旨在监测她体内的休眠癌细胞，许多研究人员现在认为，这些休眠癌细胞可能至少可以解释部分癌症复发的原因。这些休眠肿瘤细胞逃避了最初的治疗，并转移到身体的其他部位。它们不像典型的转移性癌症那样立即增殖形成肿瘤——在转移性癌症中，癌细胞会从原发肿瘤扩散——而是保持休眠状态。它们躲过了免疫系统的攻击，也没有积极分裂。但以后，它们可能重新苏醒并引发肿瘤。
尽管达顿明白她的治疗可能没有清除所有癌症病灶，但她说，2020年当研究人员首次在她的骨髓中发现休眠细胞时，她还是感到震惊。
研究人员在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和其他癌症病例中发现了休眠肿瘤细胞，也称为播散性癌细胞，这些细胞越来越多地被认为与某些转移性癌症有关。据估计，30%的癌症治愈者体内可能携带有这些细胞，尽管一些尚未发表的研究表明，这个比例可能更高。
在过去十年中，人们开展了大量研究来识别和了解休眠细胞，最终目标是治疗它们。目前有正在进行的一些用来测试潜在疗法的临床试验。
虽然达顿参加的第一个试验只是监测这些细胞，但她后来又参加了第二个名为CLEVER的试验，该试验旨在消除这些细胞。随着这些试验的推进，关于休眠细胞的一些悬而未决的问题，包括是什么诱导了休眠以及如何对抗它，吸引了越来越多的研究人员进入该领域。
“我们开始看到多个研究小组的思路趋于一致，这种情况一向是非常有说服力的。”位于华盛顿州西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心的癌症生物学家赛勒斯·盖杰尔说。正在进行的临床试验“充分证明了我们已经取得了多么大的进展”。
早在20世纪30年代就有人提出了休眠肿瘤细胞的存在，当时澳大利亚病理学家鲁珀特·威利斯将一些继发性癌症归因于这类细胞。随着接受癌症治疗的患者寿命越来越长，他和一些其他研究人员注意到，这种疾病有时会在很久之后复发，而且往往更加凶险。尽管早早就有了这种观点，但休眠细胞的概念在几十年里都没有得到广泛认可。
费城宾夕法尼亚大学的医学科学家刘易斯·乔多什回忆说，20多年前，当他开始与同事讨论这个想法时，曾遭到过抵制。他说，没有人愿意相信抗癌药物可能会留下一些残留物，而且制药公司也不愿意为那些看似已经治愈的患者开发治疗方法。当时许多科学家认为，再次患癌一定是新的癌症，与之前的诊断无关。
“只有当积累了足够的证据，人们才会摆脱这种思维定式。”乔多什说。他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤内科医生安杰拉·德米歇尔共同参与了SURMOUNT和CLEVER两项研究。
利用一些细胞标记物，研究人员现已在人体多个部位发现了休眠的肿瘤细胞。这些标记物不仅可以告诉科学家细胞是否正在生长和分裂，还可以揭示细胞的起源，从而确定它们与哪种类型的癌症相关。然而，这些方法并不完善，研究人员仍在设法确定哪些细胞更容易进入休眠状态，以及这类细胞具有哪些特征。
瑞士日内瓦大学的肿瘤内科医生彼得罗斯·灿加图利斯说，休眠状态与衰老等其他已知状态不同，衰老是指老化的细胞在将要死亡时停止分裂。而休眠细胞在合适的条件下可以重新开始分裂。一旦被唤醒，休眠细胞就会增殖形成肿瘤，这些肿瘤会复制原始肿瘤的全部复杂性。
一些研究人员因此提出，休眠肿瘤细胞可能是癌症干细胞，这是一种可以通过自我更新和分化产生肿瘤的细胞——或者至少，它们可能是具有干细胞特征的癌细胞。
除了定义休眠状态之外，研究人员还希望了解细胞如何以及为何进入休眠状态，以及哪些因素会重新激活它们。
位于马萨诸塞州波士顿的丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家朱迪思·阿古多说，细胞进入休眠状态可能是一种保护措施。在作为肿瘤的一部分时，单个细胞或许能躲过免疫系统的攻击，但一旦脱离肿瘤，“如果不采取措施隐藏自己，它们就很容易被清除”。此外，细胞在体内迁移到新的栖息地是一个充满压力的过程，绝大多数脱离肿瘤的细胞都会在此过程中死亡。休眠是细胞在恶劣环境中生存的一种方式。
细胞似乎也与外部环境(包括免疫系统)有着复杂的关系。纽约市蒙蒂菲奥里爱因斯坦综合癌症中心癌症休眠研究所的创始主任朱利奥·阿吉雷-吉索说，免疫反应不仅参与诱导休眠，还参与维持和终止休眠。
研究表明，细胞通常会保持休眠状态，直到免疫环境以某种方式受到干扰，从而使平衡发生足够大的变化，使细胞能够安全地重新激活。这些变化可能包括损伤或疾病，过去几年的研究已将细胞损伤以及新冠肺炎和流感感染与细胞脱离休眠状态联系起来。衰老、纤维化、慢性压力或生活方式选择也可能导致细胞重新激活。
马萨诸塞州梅德福市塔夫茨大学的生物医学工程师谢莉·佩顿表示，对于细胞而言，“这是一场靠运气的博弈”。细胞总会在受到轻微外界干扰后试图脱离休眠状态，结果却往往难逃死亡的命运。
“但当体内平衡被打破时，我们常常会看到癌细胞转移就此发生。”她说。
2018年，美国食品和药物管理局拓宽了癌症疗法的范围，将那些不仅旨在缩小肿瘤，还能预防或延缓继发性肿瘤生长的疗法也纳入其中，这一举措为针对休眠细胞的治疗研究提供了监管层面的有力支持。目前，绝大多数以癌细胞休眠状态为研究靶点的团队，其研究目标都是通过直接清除病灶处的休眠癌细胞，来预防此类癌症复发。
其中一种思路是让休眠细胞暴露于巡逻的免疫细胞面前。例如，盖杰尔认为，休眠细胞之所以能躲过免疫系统的监测，并非因为它们拥有某种复杂的免疫逃逸机制，而是因为没有足够多的T细胞与它们接触。为此，他和团队一直在研究，利用嵌合抗原受体T细胞(一种通过基因工程改造的自体免疫细胞)进行治疗，能否提高免疫细胞与休眠肿瘤细胞相遇的概率。
另有一些研究团队则将目标对准了癌细胞赖以存活的信号通路与代谢通路。通过不依赖细胞分裂的机制来靶向杀伤活跃癌细胞的疗法或许同样能对休眠肿瘤细胞发挥作用。
阿吉雷-吉索的研究重点是那些支持细胞在恶劣环境中存活的通路。他指出，无论是活跃的癌细胞还是休眠的癌细胞，它们在本不该存活的环境中得以存续，所依赖的机制其实是相似的。
他在纽约与他人共同创立了一家名为海伯细胞的公司，该公司研发出了一种能够抑制PERK酶活性的分子。这种酶参与调控细胞在受到应激刺激后的综合应激反应，该过程被称为细胞的整合应激反应。这种PERK酶的抑制剂能够恰到好处地干扰这一应激反应，从而实现杀死细胞的效果。
基于临床前研究数据，食品和药物管理局将这款抑制剂纳入了快速审批通道，用于治疗胃癌及其他实体瘤。研究团队已于2023年完成了该抑制剂的I期临床试验。尽管此次试验主要针对的是普通癌细胞，但阿吉雷-吉索表示，团队目前正在动物模型中测试该分子对肺部和骨髓中休眠肿瘤细胞的杀伤效果。
或许，在细胞休眠研究领域，最大的进展来自于对自噬作用的阻断——通过抑制自噬，限制休眠细胞的自我循环再生能力。澳大利亚海德堡奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所的乳腺癌研究专家罗宾·安德森说：“这些休眠细胞的存活所需物质极少，因此哪怕只是剥夺它们生存所需的一小部分物质，就足以让它们陷入死亡。
德米歇尔表示，其研究团队的目标是在开展最强联合疗法的临床试验之前，筛选出最优的药物组合方案。不过，尽管她正全力推进自噬抑制剂相关研究，但她也指出，攻克细胞休眠难题很可能无法仅靠单一疗法实现。随着研究人员对细胞休眠机制的了解不断深入，并且愈发认识到这一机制的复杂性，多种疗法正处于积极研发之中。德米歇尔说：“未来，我们很可能会拥有一个更为庞大的治疗工具箱，针对不同患者，量身定制治疗方案。”（编译/王笛青）